Парапротеинемические гемобластозы

Определение "Парапротеинемические гемобластозы" в НТС

Парапротеинемические гемобластозы (греч. para около + Протеинемия
группа опухолевых заболеваний системы крови, основной признак которых — секреция моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов) и (или) их фрагментов. Моноклональные иммуноглобулины у разных больных П. г. могут относиться к различным классам и достигать в сыворотке крови значительных концентраций. Источником опухолевого роста при П. г. являются В-лимфоциты.
Парапротеинемические гемобластозы встречаются во всех странах мира. Их частота увеличивается с возрастом, максимум заболеваемости отмечается в 50—60 лет.

В зависимости от морфологической характеристики опухолевого субстрата и секретируемых иммуноглобулинов выделяют такие формы П. г., как множественная миелома, острый плазмобластный лейкоз (см. Лейкозы), солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные), макроглобулинемия Вальденстрема (болезнь Вальденстрема), болезни тяжелых цепей, lg-секретирующие лимфомы.

Клиническая картина характеризуется наличием опухоли, продуцирующей парапротеин, а также вторичным гуморальным иммунодефицитом, который развивается у всех больных по мере нарастания массы опухоли. В зависимости от течения П. г. выделяют развернутую (хроническую) и терминальную (острую) стадии.

Парапротеинемией обусловлены такие общие для П. г. проявления, как повышение вязкости крови и нарушение микроциркуляции (синдром повышенной вязкости), поражение почек (парапротеинемическая тубулоинтерстициальная нефропатия, миеломная почка амилоидоз (параамилоидоз, вторичный периколлагеновый амилоидоз), криоглобулинемия I и II типов, геморрагический синдром связанный с блокадой тромбоцитарного и коагуляционных звеньев гемостаза и микроциркуляторными нарушениями, периферическая нейропатия. Перечисленные нарушения встречаются с разной частотой при различных формах парапротеинемических гемобластозов.

Множественная миелома (миеломная болезнь, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого — Калера) — самый частый П. г. Причины ее развития неясны. Морфологическая картина представлена плазматическими клетками той или иной степени зрелости, часто с чертами атипизма. В развернутой стадии опухоль локализуется в костном мозге (позвонков, костей черепа ребер, костей таза, проксимальных отделов бедренных и плечевых костей), очень редко в печени, селезенке, лимфатических узлах.

По характеру распределения очагов в костном мозге выделяют следующие формы множественной миеломы: диффузно-очаговую, при которой отмечается более или менее равномерное заселение костного мозга плазматическими клетками, расположенными среди нормальных кроветворных клеток, и одновременно образование отдельных узлов опухоли; диффузную форму; множественно-очаговую, когда вне опухолевых очагов сохраняется нормальный костный мозг.

Поскольку клетки множественной миеломы стимулируют деятельность остеокластов, вокруг очагов опухоли происходит разрушение кости. Остеолитический процесс при разных формах имеет особенности. Так, диффузно-очаговая форма характеризуется Остеопорозом, на фоне которого выявляются очаги Остеолиза, при диффузной форме может наблюдаться остеопороз, при множественно-очаговой — возможны отдельные остеолитические очаги. В развернутой стадии опухоль обычно не разрушает кортикальный слой кости; она приподнимает и истончает его, образуя вздутия на ребрах, грудине, черепе В терминальной стадии опухоль формирует сквозные дефекты и прорастает в окружающие мягкие ткани.

В зависимости от класса секретируемых иммуноглобулинов выделяют несколько вариантов множественной миеломы: G-, A-, D-, Е-миелому, миелому Бенс-Джонса типа ? или ?, несекретирующую (или 0) множественную миелому. Самый частый вариант — G-миелома (60 %), наиболее редкие — D-миелома (3—5 %) и Е-миелома (единичные случаи).

На основании анализа показателей гемоглобина, рентгенограмм костей, содержания парапротеинов в сыворотке крови и моче, креатинина крови выделяют 3 стадии множественной миеломы. В I стадии масса опухоли менее 600 г/м2, во II стадии — 600—1200 г/м2 в III стадии — более 1200 г/м2. В зависимости от наличия или отсутствия почечной недостаточности (определяют по содержанию креатинина крови) каждая стадия имеет соответственно символ В или А.

Клиническая картина множественной миеломы разнообразна. Первые признаки (боль, утомляемость слабость) появляются обычно в III стадии. Остеодеструктивный процесс приводит к развитию болевого синдрома Чаще боли связаны с поражением позвоночника (компрессионные переломы тел позвонков), крестца. Нередко болят ребра, пораженные опухолью проксимальные отделы бедренных и плечевых костей. При экстрадуральной локализации очагов выраженный болевой синдром предшествует сдавлению спинного мозга.

Болезнь может начаться с патологического перелома кости, почечной недостаточности, разнообразных проявлений амилоидоза, невропатии, анемии, рецидивирующих инфекционных осложнений. Часто подозрение на множественную миелому возникает при исследованиях крови и мочи; у 60—70% больных на ранних стадиях болезни СОЭ увеличивается до 50—80 мм/ч; этот показатель и при отсутствии лечения отличается стабильностью. По мере прогрессирования процесса появляется анемия, которая постепенно углубляется; содержание тромбоцитов может снизиться. Протеинурия в начале болезни регистрируется у 80% больных. Постоянная протеинурия при скудном осадке мочи у пожилых людей должна вызывать подозрение на множественную миелому. У 30% больных развивается почечная недостаточность (азотемия), у 10—20% — гиперкальциемия. Клинические проявления амилоидоза выявляются у 3—5% больных множественной миеломой. Амилоидоз поражает миокард, что проявляется снижением сократительной функции, нарушением ритма и проводимости, падением вольтажа ЭКГ, некупирующейся недостаточностью кровообращения, гиперчувствительностью к сердечным гликозидам и ?-адреноблокаторам вплоть до остановки сердца), мышцы языка (макроглоссия), кровеносные сосуды (подкожные геморрагии на лице, шее, руках верхней половине туловища при минимальной травме), кожу (уплотнения, папулы и пр.), периферические нервы, желудочно-кишечный тракт, лимфатические узлы, печень, селезенку, железы внутренней секреции, реже почки Диагноз устанавливают на основании данных стернальной пункции (определяется плазмоклеточная инфильтрация костного мозга) и выявлении моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и (или) моче. Дополнительное значение имеет рентгенологическое исследование скелета При множественно-очаговой форме пункция грудины может не выявить опухоль, в этих случаях пунктируют очаги остеолиза в других костях. При исследовании белков сыворотки крови и мочи обращают внимание на содержание общего белка сыворотки крови (гиперпротеинемия выше 90 г/л регистрируется у 2/3 больных), наличие М-компонента на электрофореграммах, содержание иммуноглобулинов разных классов в сыворотке (метод радиальной иммунодиффузии — РИД) и белка Бенс-Джонса в моче. Диагноз затруднен у больных с несекретирующей множественной миеломой. Он окончательно устанавливается с помощью электронно-микроскопического исследования опухолевых клеток или методом иммунофлюоресценции, выявляющим моноклональные иммуноглобулины в цитоплазме.

После установления диагноза до начала терапии проводят рентгенологическое исследование скелета проверяют функцию почек (проба Зимницкого, содержание креатинина) и печени. Недопустимо использовать экскреторную урографию и другие агрессивные методы исследования почек, т.к. они чреваты развитием необратимой острой почечной недостаточности.

Первый курс терапии, как правило, осуществляют в гематологическом стационаре Дальнейшее лечение возможно в амбулаторных условиях. Назначают цитостатики в развернутой стадии используют сарколизин или циклофосфан в сочетании с винкристином и преднизолоном. Эффективность лечения оценивают по снижению содержания иммуноглобулинов и уменьшению размеров пальпируемых опухолевых образований; учитывается динамика показателей красной крови и содержания кальция. Часть больных (25—30%) резистентна к химиотерапии. При первичной резистентности к лечению, а также при терминальном обострении используют препараты нитрозомочевины. Некоторый эффект можно получить при использовании ?-интерферона в высоких дозах. В ряде случаев применяют цитостатики в высоких дозах, тотальное облучение и последующей аллотрансплантацией костного мозга.

В тех случаях, когда отдельные очаги остеолиза создают угрозу патологического перелома (прежде всего в опорных частях скелета при наличии отдельных больших опухолевых узлов любой локализации, первых симптомах компрессии спинного мозга, в послеоперационном периоде после декомпрессивной ламинэктомии рекомендуется лучевая терапия Недостаточность антител купируется антибактериальными средствами и введением лечебного иммуноглобулина в высоких дозах.

Почечную недостаточность лечат консервативно (диета, гидратация, плазмаферез, энтеросорбенты), при отсутствии эффекта применяют хронический гемодиализ и трансплантацию почки С целью профилактики почечной недостаточности всем больным рекомендуется обильное питье, при осложнениях (переломы, инфекционные осложнения, рвота оперативные вмешательства) — обильная гидратация (внутривенные введения изотонического раствора хлорида натрия, гемодеза). Синдромы гиперкальциемии, повышенной вязкости и кровоточивости купируют плазмаферезом. Активный двигательный режим и отказ от корсетов препятствуют развитию гиперкальциемии. При патологических переломах костей требуются репозиция и фиксация отломков, сроки репарации почти не отличаются от таковых у здоровых. Если причиной перелома является большая опухоль, производят ее удаление с последующим эндопротезированием При синдроме компрессии спинного мозга (нижняя параплегия) показана оперативная декомпрессия в возможно ранние сроки, в сочетании с ауто- и аллопластикой.

Выживаемость больных множественной миеломой при эффективности химиотерапии — более 40 месяцев, а при ее неэффективности — около 18 месяцев. Некупируемая почечная недостаточность — один из главных прогностически неблагоприятных факторов. Больные с множественной миеломой живут дольше, чем с множественной миеломой А, при множественной миеломе D и миеломе Бенс-Джонса прогноз неблагоприятный. Известны случаи полного излечения.

Солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные) — локальные опухоли. Клиническая картина зависит от их локализации и размеров. Солитарные плазмоцитомы чаще являются ранними стадиями множественной миеломы. Костные солитарные плазмоцитомы склонны к генерализации, которая выявляется как множественная миелома спустя от 1 до 25 лет после проведения радикальной терапии.
Внекостные солитарные плазмоцитомы могут локализоваться в любом органе, преимущественно в носоглотке и верхних дыхательных путях. У 40—50% больных они метастазируют в кости.

Диагноз основывается на данных морфологических исследований пункционного или биопсийного материала. Перед началом терапии необходимо исключить множественную миелому. Лечение — радикальная операция и (или) локальная лучевая терапия с помощью которых полностью излечивают 50% больных. За больными солитарной плазмоцитомой устанавливают пожизненное наблюдение ввиду возможной генерализации процесса.

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой хронический как правило, алейкемический или сублейкемический лимфолейкоз. lgM-секретирующая опухоль локализуется в костном мозге; характеризуется лимфоцитарным составом клеток с примесью плазматических клеток. Кроме моноклонального lgM (нередко обладающего свойствами криоглобулина) клетки опухоли не менее чем у 60% больных секретируют белок Бенс-Джонса. Частота макроглобулинемии Вальденстрема значительно меньше, чем множественной миеломы.

Наиболее частыми клиническими проявлениями являются синдром повышенной вязкости и кровоточивость. Кроме того, так же, как при множественной миеломе, наблюдаются вторичный иммунодефицит, поражение почек, амилоидоз, периферическая нейропатия. Почечная недостаточность развивается несколько реже. В развернутой стадии у 50% больных отмечаются потеря массы тела, увеличение лимфатических узлов и (или) печени и селезенки.

Анемия развивается поздно, содержание лейкоцитов может быть нормальным, лейкоцитарная формула не изменена, нередко встречаются умеренный лекоцитоз с лимфоцитозом, возможна небольшая нейтропения. Обычно СОЭ резко увеличена.

Терминальное обострение часто выражается саркомной трансформацией отдельных групп лимфатических узлов, развитием глубокой анемии и (или) тромбоцитопении лихорадкой, истощением, возникает резистентность к ранее эффективному течению.

Диагноз основывается на данных стернальной пункции или трепанобиопсии электрофореза белков сыворотки и мочи, иммунохимическом определении моноклонального lgM в крови. Лечение проводят в гематологическом стационаре В развернутой стадии используют хлорбутин циклофосфан, препараты нитрозомочевины, алкерон в сочетании с преднизолоном. При синдроме повышенной вязкости крови эффективен плазмаферез. У больных с нормальными показателями крови и полной соматической компенсацией придерживаются выжидательной тактики. В терминальной стадии проводят такие же лечебные мероприятия, как при множественной миеломе. Средняя выживаемость больных — около 6—7 лет, многие больные живут 15 лет и более.

Болезни тяжелых цепей по морфологической и клинической характеристике крайне разнообразны. Их особенностью является наличие в сыворотке крови и (или) в моче аномального белка, представленного фрагментами тяжелых цепей иммуноглобулинов одного из класса (?, ? или ?). В соответствии с этим различают ??, ?- и ?-болезни тяжелых цепей.

Самой частой является ?-болезнь тяжелых цепей. Она поражает преимущественно детей и молодых людей в возрасте до 30 лет. Заболевание распространено в странах бассейна Средиземного моря, на Ближнем и Среднем Востоке. Может протекать в двух формах — абдоминальной и легочной; последняя встречается очень редко. Клиническая картина определяется синдромом нарушенного всасывания (хроническая диарея, стеаторея истощение, отеки, гипокальциемия и гипокалиемия, облысение, аменорея). Возможна лихорадка и боли в животе.

Болезнь тяжелых цепей ? (болезнь Франклина) описана у нескольких десятков больных, преимущественно у мужчин в возрасте до 40 лет, в разных странах. Клиническая картина и морфологические данные многообразны и малоспецифичны. С наибольшей частотой отмечается увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, поражение вальдейерова кольца с эритемой и отеком мягкого неба и язычка, неправильная лихорадка, прогрессирующая анемия, тромбоцитопения относительная нейтропения, протеинурия Течение ?-болезни тяжелых цепей обычно тяжелое, быстропрогрессирующее. Смерть как правило, наступает через несколько месяцев.

Болезнь тяжелых цепей ? — самая редкая форма. Болеют, как правило, пожилые люди. Заболевание проявляется в виде алейкемического или сублейкемического лимфолейкоза, обычно без выраженного увеличения лимфатических узлов; печень и (или) селезенка увеличены. У некоторых больных отмечаются остеодеструкции, амилоидоз. В костном мозге почти у всех больных обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация. Многие лимфоциты вакуолизированы; возможна примесь плазматических клеток, лимфо- и плазмобластов.

Диагноз болезней тяжелых цепей на основании клинической картины затруднен. Его устанавливают с помощью иммунохимических методов, выявляющих в сыворотке крови и (или) в моче тяжелые ?-, ?- или ?-цепи иммуноглобулинов. Лечение проводят в гематологическом стационаре При всех формах назначают цитостатические препараты антибиотики (для лечения инфекционных осложнений). При болезни тяжелых цепей а необходима коррекция синдрома нарушенного кишечного всасывания. Прогноз неблагоприятный.

lg-секретирующие лимфомы — опухоли преимущественно внекостномозговой локализации, чаще высокодифференцированные (лимфоцитарные, лимфоплазмоцитарные), реже бластные (саркомы). Отличаются от других видов лимфом секрецией моноклональных иммуноглобулинов, обычно класса М, реже G, очень редко А, и белка Бенс-Джонса. Принципы диагностики и терапии такие же, как при лимфомах, несекретирующих иммуноглобулины. При наличии симптомов обусловленных парапротеинемией, используют такие же методы лечения и профилактики, как при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема.

Библиогр.: Андреева Н.Е. и Чернохвостова Е.В. Иммуноглобинопатии, М., 1985; Руководство по гематологии, под ред. А.И. Воробьева, т. 1, с. 290, М., 1985; Яворковский Л.И. Парапротеинемия и ее клиническое значение, Рига, 1981.